摘要：【目的】观察清热解毒法对急性冠脉综合征的临床干预效果及干预机制，以探讨急性冠脉综合征与炎症的关系。【方法】将55例急性冠脉综合征患者按３∶１随机分为2组，观察组41例，对照组14例。对照组给予抗凝、抗血小板聚集、抗心肌缺血等常规治疗，观察组在对照组治疗基础上加用三黄片(由大黄、黄芩、黄连组成)口服，4片/次，2次/d，两组均以2周为1个疗程。以计分法比较两组治疗后胸痛、胸闷、气短、心悸、发热、自汗、不寐、疲倦乏力、畏寒肢冷等症状的改善情况，以及治疗前后两组炎症性指标的变化情况。【结果】治疗后观察组症状计分减少程度大于对照组(Ｐ＜００５)；血中C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、白细胞介素6(IL6)的下降程度亦均大于对照组(Ｐ＜００５)。服药期间，两组均未发现明显的不良反应。【结论】以清热解毒法干预急性冠脉综合征有效，说明急性冠脉综合征与炎症反应有关。
关键词：冠状动脉疾病/中西医结合疗法； 三黄泻心汤/治疗应用； 清热解毒； C反应蛋白/血液；肿瘤坏死因子/血液； 白细胞介素2/血液
急性冠脉综合征(ACS)包括不稳定性心绞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗塞(NSTEMI)及ST段抬高型心肌梗塞(STEMI)，约占冠心病总数的30%，是冠心病的严重表现，病死率很高。据研究，局部不稳定粥样斑块破裂伴血栓形成为其主要病理机制，而炎症细胞的局部浸润则是促进这一过程的主要原因［１］。ACS属于中医的胸痹心痛范畴。祖国医学认为，胸痹心痛为本虚标实之证，主要病机为心脉痹阻，发作时以标实为主，以血瘀为突出；缓解期主要有心脾肾气血阴阳亏虚，其中又以心气虚最常见。但此理论难以解释胸痹心痛急性发作的原因。近期研究发现，ACS急性发作与炎症感染关系密切，提示中医邪毒内侵与胸痹心痛急性发作的关系［２］。本研究旨在探讨中医关于邪毒内侵致ACS的病因病机学说，提出ACS中医药早期干预的新方法、新思路，为ACS的防治提供依据。
1 资料与方法
11 一般资料 ACS患者55例均为广州中医药大学第一附属医院心内科2003年6月至2004年2月住院患者，符合ACS及中医实热证的诊断标准，年龄大于18岁。通过casio fx3600计算器，按３∶１比例随机分成观察组和对照组，观察组41例，其中男23例，女18例，年龄最小37岁，最大78岁，平均(6295±936)岁；对照组14例，其中男8例，女6例，年龄最小54岁，最大83岁，平均(6600±896)岁。所有病例均排除肝肾功能不全、合并严重感染或结缔组织病、肿瘤及精神病，可以且需要进行溶栓治疗或直接冠状动脉介入治疗者。两组年龄、性别构成，兼见病，UA、NSTEMT、STEMI分布均无显著性差异(均Ｐ＞００５)，具可比性。见表１-３。 表1 两组患者基本情况表2 两组合并症比较表3 两组UA、NSTEMI、STEMI分布比较
1 2统计方法：卡方检验
12 治疗方法 应用单盲法，两组患者均给予针对ACS的常规处理，如抗凝、抗血小板聚集、抗心肌缺血等。观察组在此基础上加用三黄片(由广东环球制药有限公司生产，批准文号：国药准字Z44023128；组成：大黄、黄芩浸膏、盐酸小檗碱)口服，4片/次，2次/d。两周为1个疗程，治疗1个疗程后进行疗效判定。所有患者严禁使用其他清热解毒药和可能影响试验结果的药物。
13 观察指标
131 安全性指标 （１）临床上可能出现的过敏反应、消化道不良反应，如恶心、呕吐、腹泻、皮疹、瘙痒等；（２）三大常规检测、X线胸部摄片、血尿的肝肾功能指标检查。纳入观察的第1天、第14天各采集、记录１次。
132 实验性指标 在纳入观察的第1天、第14天空腹抽静脉血测白细胞计数、纤维蛋白原(FIB)、白介素-6(IL6)、肿瘤坏死因子α(TNFα)及C反应蛋白(CRP)。TNFα、IL6测定采用放射免疫分析法，药盒 购自法国Immunotech公司。CRP用免疫透射比浊法在全自动生化分析仪测定，药盒由伊利康生物技术有限公司提供。以上操作严格按照说明书进行。
14 中医临床症状观察 将ACS常见的症状胸痛、胸闷、气短、心悸、发热、自汗、不寐、疲倦乏力、畏寒肢冷等，分别按无、轻、中、重4级计为0、1、2、3分，然后两组分别累加得总分进行统计学比较［３］。
15 统计学分析 建立数据库，以SPSS?115统计软件进行统计分析。
2 结果
21 两组患者治疗前后炎症指标变化情况 经配对t检验，两组治疗前血中CPR、IL6、TNFα?3项指标比较，差异无显著性意义(Ｐ＞００５)；治疗后治疗组各项指标均低于对照组(Ｐ＜００５)，说明治疗组在改善患者炎症指标方面优于对照组。见表4。
22 其他指标变化情况 经配对t检验，两组患者治疗前后白细胞计数、FIB两项指标比较，差异均无显著性意义(Ｐ＞００５)。见表5。
23 两组患者治疗前后中医症状计分比较 经配对t检验，两组患者治疗前症状总计分，差异无显著性意义(Ｐ＞００５)；治疗后观察组的症状总计分比对照组低(Ｐ＜００５)，说明清热解毒法对ACS治疗有效。见表6。表4 两组患者治疗前后血中炎症指标变化情况比较表5 两组患者治疗前后白细胞计数及FIB变化情况比较表6 两组中医症状计分比较统计方法：自身前后比较用配对t检验，组间比较用t检验；①：Ｐ＜００５，与对照组比较(vs group B)
24 药物不良反应及安全性检测 治疗前后每位患者进行血常规、尿常规、大便常规+潜血、肝功能、肾功能等检查，均未发现可能直接与药物有关的异常改变。患者服药期间均未发现不良反应。
3 分析与讨论
31 ACS与炎症的关系 近年来，随着对ACS发病机制研究的不断深入，人们发现ACS的出现主要由于冠状动脉内不稳定粥样斑块形成、破裂后，引起血小板聚集和血栓形成，而局部炎症细胞浸润以及全身性炎症是导致不稳定斑块破裂的主要原因之一［４］。与稳定的斑块相比，易破裂的斑块具有较大的脂质核心、较薄的纤维帽，并富含淋巴细胞、巨噬细胞和激活的平滑肌细胞，炎症细胞集中于斑块的肩部，此部位张力高是破裂最常发生的部位。无论从尸检还是活体标本上都证实了激活的炎症细胞在导致冠脉粥样斑块破裂中所起的重要作用［1］。Moreno等［５］对UA、无Q波型心肌梗塞(MI)、稳定型心绞痛(SA)病人的粥样斑块标本进行检查发现：3组病人斑块面积无明显统计学意义，但富含巨噬细胞的斑块面积所占比例在UA为13%，在无Q波型心肌梗塞为14%；在SA仅为3%。与SA相比，UA病人斑块中的炎症细胞多并且处于激活状态，激活的巨噬细胞和淋巴细胞位于斑块破裂处的附近。Van der wal［６］对因急性心肌梗塞(AMI)死亡病人的相关冠脉粥样斑块的形态学特征进行研究发现：60%是典型的斑块破裂；40%是斑块表面糜烂，斑块内平滑肌细胞罕见，巨噬细胞和淋巴细胞丰富，这些炎症细胞的人类白细胞Ⅱ类抗原(HLADR)的表达表明它们是激活的，而与冠脉事件无关的其他部位的斑块HLADR表达很低。这些结果表明并非斑块破裂造成炎症细胞激活，而是激活的炎症细胞在斑块由稳定转向破裂进程中起重要的作用。至今为止，大量的证据表明在ACS中伴有局部和全身的炎症反应，并且在临床症状缓解后有持续很长时间的炎症反应，持续的炎症反应与炎性指标水平的增加能预测将来缺血性事件的发生。目前，临床研究较多的炎症性指标有CRP、IL6、TNFα等。
CRP是人体非特异性炎症反应主要的、最敏感的标志物之一，它可激活补体的经典途径、消耗补体、释放炎症介质、促进细胞间粘附和吞噬细胞反应以及溶解靶细胞。临床研究发现UA和AMI病人体内急性期反应蛋白CRP升高，且这种异常升高提示疾病预后差。另外，CRP升高与心血管并发症如猝死和AMI有很强的正相关性［７－８］。多危险因素国际协作实验(MRFIT)研究还发现：CRP水平与冠心病的死亡相关。Speidl等［９］在对125例早期冠脉疾病病人出现冠脉事件的检测中发现，在小于50岁且有ACS阳性事件历史的患者中，血浆CRP高于?16?mg/L?时是将来冠脉事件的预测指标，表明慢性炎症在动脉粥样硬化的激发和产生过程中以及在急性心血管事件中起重要作用。ＩＬ６是一种促炎症细胞因子，最近研究发现循环中ＩＬ６的浓度升高可预测5年随访期间全体人群及心血管疾病的死亡率［８］。Koukkunen H等［１０］通过监测263名UAP(其中男性159例，女性104例，平均年龄68岁)患者ＩＬ６、CRP及纤维蛋白原的血浆浓度，发现均较正常受试者增高，其中CRP、ＩＬ６明显增高，是UAP患者严重冠脉事件发生的主要危险预测因子。ＴＮＦα是一类具有广泛影响的有效的促炎症性细胞因子，存在于粥样硬化损伤部位，介导和放大了许多相互作用，导致炎症发展、斑块不稳定和促血栓形成倾向［８］。最近研究发现，TNFα与AMI的发生、发展及转归有关。AMI组和UA组的血清TNFα水平明显高于正常对照组，尤以AMI组增高为显著，说明血清TNFα水平与心肌缺血的程度有关；血浆持续升高的TNFα增加了陈旧性心梗复发急性冠脉事件的危险。既往研究发现，白细胞总数与冠脉事件发生的危险性相关，且与冠心病的严重程度有关。但白细胞总数只能粗略地反映白细胞的活性，并未能十分准确地反映ACS患者体内的炎症反应。
本研究发现：在治疗前，患者炎症性指标CRP、ＩＬ６、TNFα均增高，治疗后降低，治疗前后比较差异有显著性意义。可见，本研究进一步证实了ACS与炎症反应有关，这也是与既往报道相一致的。
32 清热解毒法对ACS的临床干预效果及其机制
关于胸痹心痛的发病机制，现代研究主要有3种学说，即本虚标实学说、气血学说、脏腑相关学说［１１］。近年来，随着炎症学说在ACS发病机制中地位的兴起，中医外邪内侵致胸痹心痛学说逐渐为人们所关注。该学说认为胸痹心痛的发生，主要由于邪毒入侵，内扰于心，稽留不去而成。我们认为，炎症感染触发ACS，相当于中医“外邪内侵”或称为“邪毒入侵”，而慢性炎症感染促进动脉粥样硬化的发生发展从而导致冠心病，则相当于中医“邪毒扰心，稽留不去”，此时邪毒已由表及里，治疗可清热解毒，尤其是热毒证候明显者，而不宜解表，也不宜一味温里祛寒。近年研究表明，冠心病现代中医证候有一定的分布规律，受地域、季节、气候及饮食习惯影响很大，而在南方尤其是岭南地区，气候多湿且炎热，故热邪极为普遍，寒邪入侵也多从阳化热。如刘氏［１２］统计了382例南方冠心病患者，发现挟热邪的患者约占60%。因此，无论从中医辨证角度出发，还是从因地制宜观点出发，清热解毒法均有较大的应用价值。沈氏［１３］综合大量资料说明，清热解毒法具有抗炎作用，其机理不仅在于抗菌、抗病毒(如抑制DNA合成)，而且是对复杂的细胞因子网络进行精密协调，取得同一类型的调节方式(如：向下调节)使之适量，不致于过度分泌，由此抑制炎症介质的合成和释放，从而改善了炎症和组织损害。
本研究运用清热解毒法治疗ACS，方选三黄片。三黄片源自三黄泻心汤，其主要组成为黄连、黄芩和大黄。功能泻火解毒、燥湿泻痞，主治吐血、衄血、黄疸、心胸烦热等。李氏云“仲景治心气不足，吐血、衄血用泻心汤，或曰，心气既不足，而不用补心汤，更用泻心何也?答曰：若心气独不足，则当不吐衄也，此乃邪热因不足而客之，故令吐衄。以苦泻其热，以苦补其心，盖一举而两得之……”［１４］。现代医学研究发现，三黄泻心汤有抑菌、抗炎、增强免疫、耐缺氧、抗疲劳、改善微循环及调节血脂异常等作用。康氏等［１５］在研究三黄泻心汤抗炎作用时发现，其成药三黄片不仅有一定的抑菌作用，而且有一定的质粒消除作用，推测其并未真正消除质粒但可能灭活该耐药质粒或抑制了质粒介导的耐药性表达。
本研究发现，观察组与对照组在治疗前各炎症指标比较，差异均无显著性意义(Ｐ＞００５)；治疗后两组炎症指标(ＩＬ６、CRP、TNFα)均下降，经统计学检验，差异有显著性意义，表明清热解毒法对炎症反应有抑制作用，推测其机制可能与下调各项炎症因子有关。同时，本研究还发现，两组治疗后中医症状计分，观察组优于对照组，经统计学检验，差异有显著性意义(Ｐ＜００５)。表明清热解毒法对ACS有一定的治疗效果，与研究设计相符，其干预机制与下调各项炎症因子，抑制患者体内炎症反应有关。
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(1.广州中医药大学第一附属医院心内科，广州510405；2.广州中医药大学第一附属医院心内科博士研究生，广州510405)
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