骨质疏松症（osteoporosis）被称为“隐匿进展的流行病”。约1/3的60～70岁老人及半数以上≥80岁的老人患有骨质疏松症[1]。由于本症是一种进行性发展的疾病，临床上对治疗方法、疗程的选择必须考虑疗效、费用和不良反应等因素。文献报道维生素K(VitK)有促进骨形成的作用，此药价格低廉、不良反应少。本文拟综述VitK对骨质疏松的防治作用及其与雌激素协同使用的研究进展。
1 骨质疏松的发病机制
骨质疏松是一种全身性的代谢性骨骼疾病，以骨量减少，骨的微细结构破坏为特征，导致骨脆性增加，容易发生骨折。近年认为骨质疏松症的实质是骨强度的降低导致抗骨折能力的下降。骨组织时刻处于骨重建的动态变化之中。骨重建的过程有赖于成骨细胞与破骨细胞的活性，保持骨形成量与骨吸收量的动态平衡。骨重建时，骨吸收和骨形成有明显的耦联现象。内分泌、应力、营养等因素调节成骨细胞、破骨细胞的产生、分化和凋亡,使骨吸收大于骨形成，导致骨质疏松。
2 VitK和骨质疏松
21 VitK的理化性质及体内分布 VitK是2甲基1，4萘醌的系列衍生物，广泛存在于自然界，VitK1在绿叶植物及动物肝脏中含量较高，VitK2是人肠道细菌的代谢产物，VitK3和VitK4为人工合成品。VitK1、VitK2为脂溶性，耐热，对光和碱敏感，VitK3、VitK4为水溶性，可口服或注射。
各种VitK在体内的分布不同。VitK1在人体肝、心、胰腺中含量较高，脑、肾、肺中含量低。MK4（VitK2的一种）在脑和肾中含量较VitK1高，在胰腺中含量与VitK1相同，在心、肝、肺中含量较低[2]。另外有些器官如脑、肾、胰腺等能将VitK1转换成VitK2，人体摄入相同量的VitK2和VitK1后，前者的血药浓度为后者的10倍，在血液循环中，VitK2的半衰期明显比 VitK1的长[3]。
2．2 VitK与骨代谢 1960年Bouckare等首先报道VitK可以促进实验性骨折愈合。1975年Pettifor等发现给孕妇服用VitK拮抗剂华法令能引起新生儿骨骼畸形。此后各国学者相继研究VitK与骨代谢的关系。
目前认为，VitK可增加骨钙素的合成和分泌。骨钙素是由成骨细胞合成并分泌于骨基质中的一种非胶原蛋白，其中的谷氨酸γ羧基化后才具有生物活性，VitK作为谷氨酸γ羧化酶的辅酶，能将蛋白质中谷氨酰基的γ碳原子去掉一个质子，而羧化成γ羧基谷氨酸（γCGC）。体内含γCGC最丰富的蛋白质是由骨细胞产生，进而被分泌到细胞外对骨基质形成起重要作用。骨钙素的羧基化必须有VitK的参与，羧基化后的骨钙素与钙离子和羟基磷灰石结合，使骨矿化，促进骨的形成。研究证实，血清中谷氨酸γ羧基化骨钙素水平低则意味着体内VitK低，反之则高[4]。Takanhashi等[5]应用酶联免疫吸附测定(ELISA)法测定正常妇女和骨质疏松患者血清中谷氨酸未γ羧基化的骨钙素（undercarboxylated osteocalicin, ucOC）水平, 结果显示骨质疏松患者血清中ucOC占血清总骨钙素比例显著高于正常妇女。郭洪敏等[6]探讨了VitK2对体外培养的新生大鼠成骨细胞增殖与分化的影响，结果表明，VitK2明显提高了成骨细胞内骨钙素含量。
Urayama 等[7]研究发现VitK2呈剂量依赖性的抑制成骨细胞fas基因表达，减少成骨细胞凋亡。Takeuchi等[8]的研究结果表明VitK2影响大鼠骨髓细胞的分化，抑制破骨细胞形成因子配体的表达，抑制破骨细胞和脂肪细胞的产生，以DNA荧光染色表明VitK2还能诱导破骨细胞的凋亡。所以，VitK对骨代谢的积极作用是多方面共同作用的结果。
23 VitK防治骨质疏松 流行病学资料显示人体内VitK水平与骨健康状况密切相关。Booth等[9]研究了576名老年男性血浆VitK1水平和骨密度的关系，结果显示血浆VitK1水平与骨密度呈明显正相关。Feskanich等[10]对美国73 327名护士（38～63岁）进行了饮食问卷调查，分析了饮食中VitK摄入与髋部骨折的关系，结果显示，在随访10年中共发生髋部骨折270例，其中VitK摄入量＞109 μg/d的护士经年龄调整后，发生髋部骨折相对危险度下降30%，具有统计学意义。
由于VitK对骨代谢作用机制的阐明，许多学者研究了补充VitK的临床干预实验。赵新华等[11]对去卵巢大鼠分别给予VitK、钙、VitK+钙治疗6月，发现补充了VitK的2组患者血清中的谷氨酸ucOC水平升高，股骨和腰椎骨密度明显增加。Orimo等[12]在546名骨质疏松患者中开展补充VitK或使用安慰剂作为对照的临床研究，1年后发现补充VitK的患者骨密度显著高于对照组。日本学者Shiraki[13]，美国学者Braam等[14]的研究也显示了同样的结果。所以，补充VitK对防治骨质疏松是有益的。每日补充VitK，不仅增加骨密度，还可显著降低不同部位骨折的发生率。
24 VitK用量 应用VitK治疗骨质疏松症的合适剂量尚有待于进一步研究。以凝血功能确定的人VitK的需要量约为1 μg/(kg·d)。最近，美国医学会将饮食中VitK摄入量参考值标准定为：≥19岁女性为90 μg/d，男性为120 μg/d[15]。但这个剂量对机体维持正常骨代谢远远不够。Feskanich[16]对美国老年妇女的调查表明，VitK摄入量＜109 μg/d者骨折相对危险度显著提高，推测VitK的适宜需要量为2 μg/(kg·d)。Binkley等[17]的研究表明绝经妇女补充VitK11 000 μg/d才能使血清中的谷氨酸ucOC水平升至正常。1997年日本白术的报告中，骨质疏松症患者VitK2的治疗剂量为45 mg/d。但是，作为老年人长期服用VitK是否增加血液黏稠度，促进血液凝固，目前尚无确切报道。因此VitK应用于临床治疗骨质疏松症的合适剂量、用药时间、临床注意事项将有待于进一步探讨。
3 VitK和雌激素
31 雌激素和骨质疏松 20世纪Albright提出雌激素降低时，尿钙排出增多，提示雌激素可以预防绝经后骨质疏松症。研究表明雌激素有抗骨吸收作用，雌激素与成骨细胞及破骨细胞的雌激素受体结合，刺激成骨细胞产生一些可间接调控破骨细胞形成和功能的因子，这些因子包括转化生长因子β(TGFβ),白介素1(IL1),肿瘤坏死因子α(TNFα)等，最终抑制骨吸收。国内外大量基础研究、动物实验以及临床试验均证明，雌激素缺乏是绝经后骨质疏松症的重要发病因素，绝经早期进行雌激素补充治疗（estrogen replacement therapy）是预防绝经后小梁骨及皮质骨丢失的首选方案。2002年7月美国发表的WHI（women’s health initiative）关于激素替代疗法(HRT)的研究总结，则是首次以骨折为终点的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，共观察16 608例，平均观察52年，证明HRT者双髋部和椎体骨折危险性下降了1/3。因此，雌激素作为美国FDA批准的绝经后骨质疏松症预防药物，其预防绝经后骨质疏松症的作用是毋容置疑的。
32 VitK和雌激素的协同作用 目前治疗骨质疏松以雌激素、二膦酸盐等抗骨吸收药物为主，促骨形成的甲状旁腺素等药物未能广泛使用。根据骨耦联理论，骨组织时刻处于骨重建的动态变化之中。骨重建的过程有赖于成骨细胞与破骨细胞的活性，保持骨形成量与骨吸收量的动态平衡。绝经早期妇女由于雌激素水平骤降而引起骨单位的激活频率剧增，使骨重建空间由5%增至15%，同时骨吸收和骨形成代偿性增强，骨吸收远大于骨形成，导致骨质疏松。骨吸收长期抑制，会影响骨再建周期中的骨形成，导致骨质老化，骨脆性增加。理想的治疗方案应是在抑制骨吸收的同时，刺激骨形成。前者可减少骨吸收，减少骨重建空白；后者促进新骨形成，充填于吸收陷窝，或沉积于未被吸收的骨表面，以使骨量增加。
研究发现，将VitK与雌激素合用，其抗骨质疏松作用显著增加，效果明显优于单一用药。Hidaka等[18]对94例绝经后骨质疏松妇女进行HRT。随访3年后发现，84例患者腰椎骨密度升高，另10例患者腰椎骨密度在随访第1、2年后也显著升高，但第3年却明显下降。对这10例患者进行雌激素加VitK联合治疗，继续随访观察，发现6月及1年后，其骨密度值显著升高。我国学者陶天遵等的研究表明，给去卵巢大鼠骨质疏松模型投以VitK，从骨密度、光镜及电镜水平，均表明VitK有明确的抗骨质疏松作用，但其作用程度逊于雌激素。所以VitK与雌激素有明确的药理协同作用。雌激素与VitK合用，可在尽量减少雌激素用量的情况下保证确切的临床治疗效果，从而降低甚至消除雌激素长期应用所增加的不良并发症。
4 结语
骨质疏松的病因非常复杂，防治骨质疏松只有采用能增强成骨细胞活性，促进骨形成，抑制破骨细胞，防止骨量丢失以及增加骨质的综合措施，才能有效预防骨质疏松和降低骨折危险性。VitK作为抗凝血治疗的“老药”，可作为骨质疏松治疗的“新用”。和雌激素合用，将起到事半功倍的效果，为预防和治疗骨质疏松症提供了更多的选择。但VitK满足骨健康的适宜摄入量、使用时间及不良反应等问题有待进一步深入研究。
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